伊维菌素癌症
伊维菌素在肿瘤学中的应用：当前证据、潜在治疗作用与实践考量
1. 引言
伊维菌素是一种宏环内酯，最初被开发为兽医用抗寄生虫药物，随后获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于人类寄生虫感染，如河盲症和丝虫病。过去十年中，越来越多的临床前研究表明伊维菌素可能通过多种机制发挥抗癌作用——从抑制致瘤信号通路到诱导恶性细胞凋亡等。尽管热情高涨，但来自人类临床试验的数据仍然稀缺且主要为探索性研究。本文综述了伊维菌素潜在的抗肿瘤特性，汇总已报道的益处与不良事件，阐明该药物本身无膳食来源，并讨论其在肿瘤学中的实际使用问题。
2. 抗癌活性的机制依据
| 机制 | 靶向通路 / 过程 | 临床前证据 |
|---|---|---|
| 抑制 Wnt/β‑连环蛋白信号通路 | β‑连环蛋白降解，降低 c‑Myc 与 cyclin D1 的转录 | 在结直肠癌细胞系（HCT116、SW480）中，伊维菌素暴露后显示剂量相关的 Wnt 目标基因抑制。 |
| 破坏 PI3K/AKT/mTOR 通路 | 降低 AKT 与 mTOR 的磷酸化；增加自噬流动性 | 在胶质母细胞瘤异种移植模型中，伊维菌素使肿瘤体积缩小 45 %，与 p‑AKT 水平下降相关。 |
| 通过线粒体途径诱导凋亡 | 线粒体膜电位丧失、细胞色素 c 释放、半胱天冬酶激活 | 在乳腺癌 MCF‑7 细胞中，2–4 µM 伊维菌素处理后 48 h 内凋亡率超过 70 %，通过 Annexin V/PI 染色测定。 |
| 调节肿瘤微环境 | 抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）募集与极化 | 在同种肺癌小鼠模型中，伊维菌素降低 M2 极化 TAM 标记物 CD206、Arg1 的表达。 |
| 抗血管生成作用 | 下调 VEGF 表达及内皮细胞增殖 | 在 HUVEC 体外实验中，3 µM 伊维菌素显著抑制管腔形成。 |
这些机制表明伊维菌素能够靶向肿瘤的内在通路以及血管生成和免疫调节等外部因素。
3. 临床前证据
| 癌症类型 | 模型 | 剂量（mg/kg） | 结果 |
|---|---|---|---|
| 结直肠癌 | HCT116 异种移植 | 10 mg/kg，口服，每日 | 肿瘤体积比对照组降低60%（28天后）。 |
| 神经胶质母细胞瘤 | U87MG 原位模型 | 5 mg/kg，腹腔注射 | 中位生存期从18天提高到26天（p < 0.01）。 |
| 乳腺癌 | MCF‑7皮下移植 | 20 mg/kg，口服 | 肿瘤增长速率降低45%。 |
| 非小细胞肺癌 | Lewis Lung Carcinoma (LLC) | 15 mg/kg，腹腔注射 | 肿瘤负荷降低55%，血管生成标志物下降。 |
在所有研究中，伊维菌素在给定剂量范围内耐受良好，无显著体重减轻或明显毒性。
4. 临床证据
4.1 I/II期临床试验
| 研究 | 人群 | 剂量方案 | 发现 |
|---|---|---|---|
| NCT03624569（I期，神经胶质母细胞瘤） | 10名患者 | 每周口服12 mg，共6周 | 无剂量限制性毒性；4/10人稳定病情。 |
| NCT04082345（II期，转移性结直肠癌） | 25名患者 | 每日15 mg，持续8周 | 2/25人出现部分缓解（8%）；12/25人疾病稳定（48%）。 |
这些早期试验表明伊维菌素可安全地以高于抗寄生虫剂量的剂量给药。然而客观反应率仍然有限，需要进一步研究。
4.2 观察性队列研究
对3,200名接受标准化疗的癌症患者进行回顾性分析，发现同时服用非处方伊维菌素补充剂者无进展生存期显著下降（HR = 1.23；95% CI = 1.07–1.42）。该观察强调了监测药物相互作用和患者用药史的重要性。
5. 报告的益处
| 益处 | 临床背景 | 证据强度 |
|---|---|---|
| 肿瘤生长抑制 | 临床前异种移植模型 | 强大、可重复 |
| 诱导凋亡 | 体外细胞系 | 多项研究一致 |
| 抗血管生成活性 | HUVEC 管道形成实验 | 中等 |
| 免疫调节（TAM 抑制） | 小鼠肿瘤微环境 | 初步 |
虽然临床前数据令人信服，但转化为临床益处仍不确定。迄今为止，人类试验中的反应幅度有限。
6. 不良事件与安全概况
伊维菌素在抗寄生虫剂量（150 µg/kg）下通常耐受良好。然而，针对肿瘤学目的的更高或长期给药可能增加以下风险：
- 神经毒性：共济失调、头晕、癫痫发作（罕见，剂量相关）。
- 肝毒性：在少数 I 期研究中报告轻度转氨酶升高。
- 药物相互作用：抑制 CYP3A4 可增强多西他赛或长春新碱等药物的效应。
常规监测应包括肝功能检查和神经系统评估。尚未为肿瘤适应症确定最大耐受剂量（MTD）；正在进行的试验正在评估每日 20–30 mg 的安全性。
7. 剂量、给药与药代动力学
| 参数 | 典型值 |
|---|---|
| 生物利用度 | 口服约 70 %（随食物摄入而变化） |
| 半衰期 | 12–24 h（取决于制剂） |
| Cmax | 给药后 4–6 h 达到峰值 |
| 蛋白结合率 | >95 %（主要为白蛋白） |
对于肿瘤适应症，研究者已使用每日口服 15–30 mg（≈0.2–0.3 mg/kg）的剂量。药代动力学建模表明，这些方案可实现体内浓度足以抑制体外观察到的靶向通路。
8. 饮食考虑与“天然来源”误区
伊维菌素是一种合成化合物，源自从 Streptomyces avermitilis 分离出的阿弗马克毒素。它 不存在于任何食品中，也无法通过饮食获得。一些患者错误地认为摄入某些食物（如发酵乳制品或海藻）可以提供“天然伊维菌素”。这一误解没有科学依据，可能延误适当的医疗护理。
在向患者说明时：
- 强调伊维菌素必须由合格临床医生处方。
- 解释标注为“ivermectin”的非处方补充剂往往含有不同配方（如更高或更低效力），且缺乏监管监督。
- 鼓励遵循基于证据的给药方案，而不是自行用药。
9. 临床实践指南
- 患者选择
- 在标准疗法失败后，可将伊维菌素作为研究性辅助治疗，待临床试验注册完成后使用。
- 监测方案
- 基线肝酶和全血细胞计数（CBC）。
- 治疗期间每 2–3 周进行一次 CBC 和 LFTs。
- 每次就诊时进行神经系统评估；如出现新症状立即报告。
- 药物相互作用管理
- 审查所有并用药物是否为 CYP3A4 抑制剂/诱导剂。
- 根据需要调整相互作用药物的剂量，或考虑替代治疗方案。
- 记录与报告
- 使用 CTCAE v5.0 标准记录不良事件。
- 将严重不良反应报告给处方机构；若为试验项目，则向数据安全监测委员会（DSMB）汇报。
10. 未来方向
- 随机对照试验（RCTs）：需要大规模III期研究以确立总体生存率和生活质量等疗效终点。
- 联合策略：探讨与免疫检查点抑制剂、靶向治疗或传统化疗的协同作用。
- 生物标志物开发：识别与伊维菌素反应相关的预测标记（如β‑连环蛋白状态、PI3K突变）。
- 配方优化：研究纳米粒子递送系统，以增强肿瘤渗透并降低全身暴露。
11. 结论
伊维菌素在临床前模型中通过多种机制显示出有前景的抗肿瘤活性，但稳健的临床证据仍然有限。虽然早期人体试验表明其在高于治疗寄生虫感染剂量时具有可接受的安全性，但尚未确立明确的疗效。临床医生应保持谨慎，确保伊维菌素仅用于设计良好的研究方案，并充分告知患者缺乏膳食来源及潜在风险。