维生素B12
维生素 B12：临床意义、治疗潜力与缺乏表现
1. 引言
维生素 B12（钴胺素）是一种水溶性微量营养素，对支持人类健康的众多生化途径至关重要。其独特的含钴核心使其能够作为两种关键酶的辅因子：甲基malonyl‑CoA变位酶和蛋氨酸合成酶。这些反应对于能量代谢、DNA 合成以及神经系统完整性至关重要。由于其在细胞生理中的核心作用，维生素 B12 缺乏已与从血液学疾病到神经精神表现的多种临床情况相关联。
2. 生化功能
| 酶 | 催化反应 | 生理结果 |
|---|---|---|
| 甲基malonyl‑CoA变位酶 | 将甲基malonyl‑CoA 转换为琥珀酰‑CoA | 防止甲基malonic 酸（MMA）积聚；支持脂肪酸氧化和三羧酸循环通量。 |
| 蛋氨酸合成酶 | 同型半胱氨酸 + 5‑甲基四氢叶酸 → 蛋氨酸 + 四氢叶酸 | 调节同型半胱氨酸水平；为 DNA/组蛋白甲基化提供甲基团；维持叶酸平衡。 |
这些反应强调了维生素 B12 的作用：
- 红细胞成熟：充足的 DNA 合成可防止巨幼细胞变化。
- 髓鞘形成：同型半胱氨酸代谢影响髓鞘完整性。
- 神经递质合成：甲基化途径产生单胺类神经递质。
3. 临床益处
3.1 血液学疗效
- 预防巨幼细胞贫血：通过确保适当的 DNA 合成，B12 支持形成正常大小、正常色素的红细胞。
- 纠正多核段性中性粒细胞：充足的 B12 恢复粒细胞的正常形态。
3.2 神经保护
- 维持周围神经健康：B12 缺乏导致脱髓鞘；补充可在许多患者中逆转或停止进展。
- 认知保持：升高的同型半胱氨酸是痴呆风险因素；B12 降低血浆水平，可能降低神经退行性疾病风险。
3.3 心血管影响
- 降低同型半胱氨酸：降低该氨基酸可减轻内皮功能障碍和动脉僵硬。
- 潜在抗动脉粥样斑形成作用：一些队列研究将较高的 B12 状态与减少心血管事件相关联，尽管随机试验仍无定论。
3.4 新陈代谢调节
- 脂肪酸氧化：通过使甲基malonyl‑CoA 转换为琥珀酰‑CoA，B12 支持依赖 β‑氧化的组织（如心肌）的能量产生。
- 血糖控制：新兴证据表明 B12 在胰岛素敏感性中起作用；缺乏可能加剧 2 型糖尿病。
4. 诊断指标
| Biomarker | Normal Range* | Interpretation |
|---|---|---|
| 血清维生素 B12 | 200–900 pg/mL | 反映循环总钴胺素水平 |
| 总同型半胱氨酸（tHcy） | <15 µmol/L | 水平升高提示功能性缺乏 |
| 甲基丙二酸（MMA） | <0.4 µmol/L | MMA升高高度特异于B12缺乏 |
| 红细胞叶酸 | >200 ng/mL | 有助区分叶酸缺乏与B12缺乏性贫血 |
*各实验室范围略有差异；临床相关性至关重要。
5. 维生素 B12 缺乏的症状
| 系统 | 临床表现 | 病理机制 |
|---|---|---|
| 血液学 | 巨幼细胞性、巨核细胞性贫血；重度时出现全血球减少 | DNA合成受损 → 红细胞生成无效 |
| 神经系统 | 周围神经病变（麻木、刺痛）、共济失调、步态障碍、痉挛 | 由于甲基化受阻和同型半胱氨酸毒性导致髓鞘脱失 |
| 认知/精神 | 記憶力减退、抑郁、精神病、癡呆 | 神经递质失衡；神经毒性代谢物升高 |
| 口腔黏膜 | 舌炎（舌面光滑肿胀）、唇炎、口腔炎 | 口腔上皮细胞快速更新需B12 |
| 胃肠道 | 食欲不振、体重下降、腹痛、腹泻 | 内因子缺乏或胃萎缩导致吸收障碍 |
| 心血管系统 | 同型半胱氨酸升高 → 动脉僵硬、高血压 | 同型半胱氨酸促进氧化应激和内皮功能障碍 |
6. 缺乏的病因
- 恶性贫血：自身免疫破坏壁细胞 ↓ 内因子。
- 吸收不良综合征：克罗恩病、乳糜泻、短肠综合征。
- 外科手术：胃旁路或部分胃切除减少吸收部位。
- 饮食不足：严格素食主义；动物性产品摄入不足。
- 药物影响：质子泵抑制剂、二甲双胍（增加肾排泄）、磺胺类。
7. 治疗策略
7.1 补充途径
- 肌内注射（氰钴胺）：1000 µg每日 1–2 周，随后每周 4–6 周，再按月维持。
- 口服高剂量治疗：500–2000 µg/天；当血浆水平超过 400 pg/mL 时通过被动扩散吸收。
7.2 监测
- 1–3 个月后复查血清B12确认疗效。
- 若临床改善不完全，评估 MMA 与同型半胱氨酸。
- 监测血液学指标（CBC、网织红细胞计数）以观察贫血缓解。
7.3 辅助措施
- 叶酸补充：处理共存的叶酸缺乏；但高剂量叶酸可能掩盖贫血而让神经毒性继续进展。
- 铁治疗：纠正常见于吸收不良状态的伴随铁缺乏性贫血。
8. 预后
与及时诊断和适当补充相比，大多数血液学异常可在数周内得到解决。神经功能恢复差异较大；早期干预（发病后12–24 个月内）能获得更好的功能结果。即使维生素B12水平足够，若治疗延迟，慢性神经精神缺陷仍可能持续存在。
9. 研究方向
- 心血管试验：大规模随机对照试验，以阐明在高同型半胱氨酸人群中补充维生素B12是否能降低心肌梗死或卒中的风险。
- 神经退行性疾病研究：纵向分析维生素B12状态与阿尔茨海默病进展之间的关联。
- 药物基因组学：探讨编码转钴胺蛋白、MMUT和甲硫氨酸合成酶的基因多态性，这些多态性影响个体对缺乏症的易感性。
10. 结论
维生素B12 对造血、神经完整性、心血管健康及代谢稳态至关重要。其缺乏表现为一系列系统性症状，主要由 DNA 合成受损和甲基化途径紊乱所致。早期识别、准确的生化检测以及个体化补充可逆转许多不良影响，强调了临床实践中保持警惕的重要性。