维生素K2
维生素 K₂：临床意义、症状学与膳食来源
1. 引言
维生素 K是一种脂溶性微量营养素，传统上因其在凝血过程中通过γ‑羧化II、VII、IX和X凝血因子而被认为不可或缺。在这一家族中，有两种不同的化学形式——维生素 K₁（叶绿醌）和维生素 K₂（甲萘醌）——表现出不同的代谢途径、组织分布和生理作用。K₁主要来源于绿叶蔬菜，主要支持凝血；而K₂由肠道微生物合成并存在于发酵食品中；它具有更广泛的系统性影响，尤其对骨代谢、血管健康和细胞信号传导产生作用。
2. 化学结构与同系体
维生素 K₂以甲萘醌（MK‑n）系列存在，其中 n 表示异戊二烯侧链单元的数量。人类最常见的同系体为：
| 同系体 | 侧链长度（异戊二烯单位） | 常见膳食来源 |
|---|---|---|
| MK‑4 | 4 | 肝脏、蛋黄、乳制品 |
| MK‑7 | 7 | 纳豆（发酵大豆）、奶酪 |
| MK‑9 | 9 | 发酵食品、一部分肉类 |
侧链长度影响药代动力学：较长的链（MK‑7、MK‑9）具有更高的血浆半衰期（约48 h），而短链MK‑4仅为1–2 h，使其生物活性持续时间更短。
3. 代谢途径与可利用性
3.1 吸收
维生素 K₂在小肠中通过胶束形成被吸收，类似于其他脂溶性维生素。膳食脂肪能增强其摄取；因此，与适量膳食脂质一起摄入K₂可提高其可利用性。
3.2 运输与储存
吸收后，维生素 K₂进入乳糜微粒，通过淋巴系统进入体循环，并最终通过脂蛋白运输到目标组织。不同于主要保留在肝脏用于凝血的K₁，K₂分布至肝外部位——骨骼、动脉壁、胰岛β细胞和心肌。
3.3 代谢
MK‑4迅速经1‑α-羟化酶转化为2‑甲基-3-叶绿醌（MK‑4′）；该代谢物在骨骼和血管组织中具有活性。较长链的MK对肝脏代谢更具抵抗力，导致其半衰期延长。
4. 超越凝血的临床功能
4.1 骨健康
维生素 K₂通过γ‑羧化谷氨酸残基激活骨钙蛋白，使该蛋白能够结合羟基磷灰石并促进矿化。研究表明：
- 降低骨折风险：随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，补充MK‑7（≥180 µg/天）的人群髋部骨折发生率下降20–30％。
- 改善骨密度：双能X射线吸收法（DXA）显示，在接受12个月MK‑7补充后，下腰椎BMD显著升高。
4.2 血管钙化与心血管保护
K₂通过激活基质Gla蛋白（MGP），抑制动脉平滑肌细胞（VSMC）转分化，从而阻止血管钙化。临床证据：
- 冠状动脉钙化评分降低，在膳食K₂摄入量较高的人群中更为显著。
- 心血管事件发生率下降，观察性队列研究显示MK‑7补充与此相关。
4.3 糖尿病与胰岛素敏感性
新兴数据表明维生素K₂可增强胰岛素信号通路并改善血糖控制：
- 在一项随机试验中，MK‑7（180 µg/天）持续六个月后，前驱糖尿病受试者空腹血糖下降约0.5 mmol/L。
- 机制研究显示脂肪细胞中GLUT4转运蛋白上调。
4.4 神经系统与抗炎作用
初步研究提示K₂通过调节小胶质细胞激活发挥神经保护作用，但尚缺乏确凿的临床试验结果。
5. 缺乏：临床表现
尽管维生素K₂功能多样，因K₁补偿机制及膳食需求相对较低，其缺乏往往无明显症状。然而，某些人群会出现明显体征：
| 人群 | 典型缺乏指标 |
|---|---|
| 新生儿（尤其是母亲服用抗凝剂的产妇所生） | PT延长、出血倾向 |
| 老年人伴随吸收不良或慢性胃肠疾病 | 骨折风险升高、动脉钙化 |
| 长期使用抗生素者 | 肠道菌群合成减少 → MK‑4/7水平下降 |
实验室评估
- 凝血酶原时间 / 国际标准化比值（PT/INR）：对K₁缺乏敏感，对K₂不太灵敏。
- 骨代谢标志物：未羧化骨钙素升高提示维生素K活性不足。
- 影像学检查：冠状动脉钙化评分和DXA扫描可反映慢性缺乏。
6. 维生素K₂的膳食来源
| 食物 | 每份典型MK含量（µg） |
|---|---|
| 纳豆（发酵大豆，100 g） | 1,300–2,200（MK‑7） |
| Gouda奶酪（30 g） | ~200（MK‑4 + MK‑7） |
| 硬质奶酪（切达、帕尔马干酪） | 150–250（主要为MK‑4） |
| 发酵乳制品（酸奶、开菲尔） | 40–80（MK‑4） |
| 鸡蛋（整鸡蛋，1个大号） | ~30（MK‑4） |
| 肝脏（牛肝、猪肝） | 60–120（MK‑4） |
| 鸡肉（尤其是深色肉） | 20–50（MK‑4） |
| 发酵蔬菜（泡菜、酸菜） | 各异；通常含量低 |
实用建议
- 骨骼健康：每周至少摄入一份纳豆或高MK奶酪。
- 心血管保护：通过发酵食品或补充剂每日摄取180 µg MK‑7。
- 吸收不良情况：考虑口服MK‑7补充剂（≥90 µg/天），因体内合成不足。
7. 补充与安全
7.1 剂量范围
| 用途 | 推荐每日剂量 |
|---|---|
| 一般健康 / 骨骼支持 | 90–180 µg MK‑7 |
| 心血管预防 | ≥180 µg MK‑7（可至360 µg） |
| 缺乏纠正（如服用华法林患者） | 在医师监督下短期使用200–400 µg/天 |
7.2 与抗凝剂的相互作用
维生素K₂ 可抵消维生素K拮抗剂治疗；但其效应不及K₁，因吸收较慢且半衰期更长。服用华法林者应：
- 保持 K₂ 的饮食摄入一致性。
- 在开始或调整补充时密切监测 INR。
7.3 不良反应
每日>1 g的高剂量在人类中未显示显著毒性，但大量摄入可能干扰抗凝治疗。在治疗水平下未报告严重不良事件。
8. 未来方向
- 对 MK‑9 与 MK‑10 同系体进行大规模随机对照试验，以评估心血管结局。
- 机制研究阐明 K₂ 在胰岛素信号通路中的作用。
- 开发敏感生物标志物（如未羧化的 MGP）用于早期检测亚临床缺乏。
9. 结论
维生素K₂凭借其多种同系体和延长的半衰期，对骨骼完整性、血管健康、新陈代谢调节以及潜在神经功能具有关键影响。适当摄入——最好通过富含MK‑7的发酵食品或针对性补充——对于预防缺乏相关并发症至关重要，尤其是在老年人、吸收不良综合征患者和抗凝治疗者等易感人群中。持续研究将完善治疗策略，并确立维生素K₂使用的明确临床指南。