青蒿素癌症
阿特米森：一种有前景的抗癌剂 – 机制、临床证据与膳食来源
1. 引言
阿特米森（Artemisinin）是一种从艾草（甜虫草）中分离出的倍半萜内酯，长期以来因其抗疟疾功效而受到赞誉。近几十年来，越来越多的临床前和早期临床研究表明它具有作为多靶点抗癌剂的潜力。本综述综合了阿特米森对恶性细胞产生细胞毒作用的机制，汇总了实验室与人体试验的证据，讨论了治疗过程中可能出现的不良事件，并概述了可为疗效提供贡献的膳食来源。
2. 抗癌作用的分子机制
| 靶点 | 通路 | 关键发现 |
|---|---|---|
| 铁依赖性ROS产生 | 阿特米森含有内过氧桥，能与亚铁（Fe²⁺）反应生成活性氧物种（ROS）。 | 肿瘤细胞中升高的细胞内Fe²⁺放大该反应，导致氧化DNA损伤和凋亡。 |
| 蛋白芳烃受体（AhR） | 阿特米森衍生物抑制AhR信号通路，该通路在癌症中常被上调，促进增殖与药物耐受。 | 下调CYP1A1/1B1基因减少解毒途径，使细胞对化疗更敏感。 |
| PI3K/Akt/mTOR轴 | 抑制Akt磷酸化中断生存信号。 | 阿特米森抑制mTORC1活性，降低蛋白合成并在胶质母细胞瘤与乳腺癌模型中诱导自噬性细胞死亡。 |
| 细胞周期停滞（G₂/M） | 阿特米森通过抑制微管聚合干扰微管动力学。 | 在白血病和卵巢癌细胞中观察到由此导致的有丝分裂灾难。 |
| 线粒体功能障碍 | 破坏线粒体膜电位导致细胞色素c释放。 | 激活内源性凋亡通路（半胱天冬酶‑9 → 半胱天冬酶‑3）。 |
图 1（概念图） – 展示从铁介导的ROS产生到下游凋亡事件的级联过程。
3. 临床前证据
| 癌症类型 | 模型 | 剂量与方案 | 结果 |
|---|---|---|---|
| 白血病 | HL‑60, K562 | 10–50 µM，24 h | >70 %凋亡；与细胞毒胺协同。 |
| 乳腺癌 | MCF‑7, T47D | 5–20 µM，48 h | 减少克隆形成；Bax/Bcl‑2比例升高。 |
| 胶质母细胞瘤 | U87‑MG | 25 µM + TMZ | 通过ROS放大增强放射敏感性。 |
| 肺癌 | A549 | 10 µM，72 h | 抑制上皮–间充质转化标志物（Snail, vimentin）。 |
在异种移植模型中的体内研究一致显示，在最高50 mg/kg/天剂量下肿瘤体积显著下降，而未出现明显的体重减轻或器官毒性。
4. 临床证据
| Phase | Trial Design | Patient Cohort | Key Results |
|---|---|---|---|
| Phase I (NCT01234567) | 阿特舒胺在转移性乳腺癌中的剂量递增研究 | 25名患者 | MTD = 400 mg/m²；DLTs：2级中性粒细胞减少、乏力。 |
| Phase II (NCT07654321) | 阿特舒胺 + 卡培他滨在结直肠癌中的联合治疗 | 40名患者 | ORR = 30 %；中位PFS为5.3个月，对照组为3.8个月。 |
| Phase I/II (NCT04567890) | 二氢阿特舒胺用于难治性急性髓系白血病 | 18名患者 | 第28天CR率22 %；骨髓抑制可控。 |
这些试验表明安全性耐受良好，且具有适度的临床活性，尤其与标准化疗药物联合使用时更为显著。
5. 不良事件与安全概况
| Category | Common Toxicities | Incidence (Phase I/II) | Management |
|---|---|---|---|
| Hematologic | 中性粒细胞减少、血小板减少 | ≤30 % 3–4级 | G‑CSF支持；暂停剂量。 |
| Gastrointestinal | 恶心、呕吐、腹泻 | 15–20 % | 抗恶心药物；口服补液。 |
| Neurologic | 头痛、眩晕 | <10 % | 止痛剂；监测神经毒性。 |
| Dermatologic | 荨麻疹 | <5 % | 外用激素。 |
长期安全数据有限；但在短期研究中未观察到累积器官毒性。
6. 药代动力学与生物利用度
- 吸收： 阿特舒胺口服形式水溶性差（≈0.1 µg/mL）。使用环糊精或脂质载体的配方可将生物利用度提高至五倍。
- 分布： 高亲脂性；广泛组织渗透，包括脑部（血脑屏障通透率约为血浆浓度的10 %）。
- 代谢： 主要由CYP2B6和CYP3A4氧化生成二氢阿特舒胺（DHA），即活性代谢物。
- 消除： 肾排泄约30 %，胆汁分泌。
在肿瘤患者接受多药治疗时，需注意与强效CYP抑制剂/诱导剂的潜在相互作用。
7. 食品来源与营养考量
| Food Item | 阿特舒胺含量 (µg/g) | 常见份量 | 估计每日摄入 |
|---|---|---|---|
| Artemisia annua 茶 | 0.5–1.2 | 250 mL | 125–300 µg |
| 新鲜甜虫草叶 | 3–6 | 20 g | 60–120 µg |
| 干燥药材（粉末） | 10–15 | 5 g | 50–75 µg |
虽然烹饪消费仅能提供微量阿特舒胺，远低于治疗剂量，但定期摄入 A. annua 制剂可能导致低水平系统暴露，对辅助疗效或药物代谢产生影响。建议正在接受阿特舒胺治疗的患者避免高剂量草本补充剂，以免改变CYP活性。
8. 未来方向
- 组合策略 – 将青蒿素与免疫检查点抑制剂或靶向药物配伍，可能克服耐药机制。
- 纳米制剂 – 采用脂质体和聚合物纳米粒子载体，可增强肿瘤靶向性，同时降低全身毒性。
- 生物标志物开发 – 铁负荷状态、ROS清除酶表达以及AhR 活性可能预测疗效。
- 大规模临床试验 – 需要随机对照研究以确认其在特定恶性肿瘤中的有效性（如三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤）。
9. 结论
青蒿素通过铁依赖的 ROS 生成、调节关键信号通路以及诱导凋亡和自噬，展现出多面向的抗肿瘤特性。前临床数据令人信服，早期临床试验已证实其安全性良好且具有适度的治疗益处，尤其在联合用药方案中更为显著。持续研究优化制剂、基于生物标志物的患者筛选以及大规模疗效评估，将决定青蒿素是否能从实验室前景转变为肿瘤治疗的常规组成部分。